研究人员发现了一种很有前景的治疗自身免疫性疾病的新策略，即通过靶向免疫细胞内的特定分子相互作用。

斯克里普斯研究所的科学家们研发出一类新型药物化合物，它们能够在不削弱人体抵抗感染能力的前提下，减少有害炎症，这对于治疗自身免疫性疾病而言是一项重大挑战。这些被称为内皮素的化合物，其作用机制是通过破坏免疫细胞内两种蛋白质之间的“分子握手”来实现的。

发表在《自然化学生物学》上的研究结果表明，对于狼疮、类风湿性关节炎和幼年特发性关节炎等疾病，存在更精确的治疗选择，这些疾病加起来影响着超过 1500 万美国人。

“我们方法的关键在于首先了解其中起作用的生物学机制，”斯克里普斯研究所教授兼资深作者塞尔吉奥·D·卡茨说。 “通过首先实现这一点，我们可以更容易地靶向驱动炎症的通路，而不会影响其他重要过程。”

目前许多自身免疫性疾病的治疗方法，包括羟氯喹，都是通过广泛阻断内体发挥作用的。内体是细胞内的结构，负责分拣和处理进入细胞的物质，包括触发免疫反应的分子。虽然这种策略可能有效，但常常会引起副作用，例如胃肠道问题，在某些情况下甚至会导致视力损伤。这些问题导致许多患者停止治疗。

卡茨和他的团队并没有采取广泛的研究方法，而是专注于两种蛋白质：Munc13-4 和 syntaxin 7。这两种蛋白质必须结合才能激活内体中的 Toll 样受体 (TLR)，TLR 是一种免疫传感器。这种“分子握手”有助于免疫系统识别来自病毒和细菌的外源DNA和RNA 。

然而，在自身免疫性疾病中，TLR 可能过度活跃。它们可能会错误地对人体自身的核酸做出反应，例如中性粒细胞胞外陷阱释放的核酸，从而导致持续且有害的炎症，即使没有真正的威胁也会出现。

发现内皮素
该团队与斯克里普斯研究所教授、皮尔逊家族讲席教授休·罗森（Hugh Rosen）合作，借助该研究所分子筛选中心的帮助，筛选了约32,000种化合物。他们发现了一些分子，这些分子能够阻断Munc13-4与突触蛋白7（syntaxin 7）的相互作用，且不干扰其他细胞过程。由于Munc13-4主要存在于免疫细胞中，因此这种方法可以更精准地控制炎症。

罗森说：“大多数自身免疫性疾病的治疗方法只能控制症状，并不能改变疾病的根本进程。这种方法令人兴奋之处在于它有可能改变疾病进程：它针对的是驱动炎症的特定分子机制，而不是广泛抑制免疫系统。”

这项研究的一项重大进展是决定在完整细胞内筛选化合物。许多传统方法会将蛋白质从其自然环境中分离出来，但卡茨及其团队在测试过程中保持了细胞结构的完整性。

“通过保持蛋白质在其自然环境中的作用，我们提高了我们发现的化合物在活细胞中实际发挥作用的可能性，”第一作者兼斯克里普斯研究所高级科学家詹妮弗·约翰逊说。

模型中取得令人鼓舞的结果
其中效果最强的候选药物ENDO12，能够降低同时暴露于TLR激活分子的动物模型的炎症水平。接受治疗的动物血液中炎症标志物显着下降，包括IL-6、IFN-γ和髓过氧化物酶。

重要的是，ENDO12并未降低动物抵抗真正病毒感染的能力。当动物接触病毒时，它们产生了正常的抗病毒免疫反应。这种选择性解决了许多免疫抑制药物的一个关键问题，即这些药物可能使患者更容易受到感染。

研究人员计划在更能反映人类自身免疫性疾病的模型中测试 ENDOtollins，并改进这些化合物以用于可能的临床应用。

除了自身免疫性疾病外，内皮素还可能有助于控制细胞因子风暴。细胞因子风暴是一种严重的免疫反应，常见于新冠肺炎晚期以及CAR-T细胞疗法等疾病的副作用中，这两种情况都涉及IL-6过量和炎症失控。

尽管临床应用尚需时日，但卡茨指出，这些基础发现本身就极具价值。内皮素可作为精准工具，用于研究与内体和溶酶体相关的其他细胞过程，包括神经退行性疾病和免疫功能障碍等。深入了解这些细胞器如何受到损伤或功能衰竭，有望为理解和治疗多种疾病开辟新的途径。

https://scitechdaily.com/these-new-molecules-could-change-how-we-treat-lupus-and-arthritis/